Farmacología Antivirales

Cheatsheet Content

### Fisiopatología del Virus Herpes - **Familia:** Herpesviridae (ADN bicatenario). - **Tipos comunes:** - **Virus Herpes Simple 1 (VHS-1):** Herpes labial, encefalitis. - **Virus Herpes Simple 2 (VHS-2):** Herpes genital, neonatal. - **Virus Varicela-Zóster (VVZ):** Varicela (primoinfección), Zóster o Herpes Zóster (reactivación). - **Ciclo de Replicación:** 1. **Adsorción y Penetración:** El virus se une a la célula huésped y entra. 2. **Decapsidación:** El ADN viral se libera en el citoplasma. 3. **Transporte al Núcleo:** El ADN viral se transporta al núcleo celular. 4. **Replicación temprana:** Transcripción y traducción de genes que codifican enzimas virales (ADN polimerasa, timidina quinasa viral). 5. **Replicación tardía:** Síntesis del ADN viral y proteínas estructurales. 6. **Ensamblaje y liberación:** Nuevos viriones se ensamblan y liberan de la célula. - **Latencia:** Los virus herpes persisten en ganglios sensoriales (VHS) o craneales (VVZ) en estado latente, reactivándose por estrés, inmunosupresión u otros factores. ### Fármacos Antivirales para Herpes - **Clase:** Análogos de nucleósidos/nucleótidos. - **Mecanismo general:** Inhibición de la ADN polimerasa viral. #### 1. Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir y Famciclovir - **Mecanismo de acción:** 1. **Fosforilación:** Requieren la timidina quinasa viral (TKv) para la primera fosforilación a monofosfato. Luego, las quinasas celulares convierten a di- y trifosfato activo. 2. **Inhibición competitiva:** El trifosfato se incorpora al ADN viral naciente, actúa como terminador de cadena y/o inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral. 3. **Selectividad:** La TKv es 200-300 veces más efectiva para fosforilar aciclovir que la TK celular, lo que confiere selectividad y baja toxicidad para la célula huésped. - **Espectro:** VHS-1, VHS-2, VVZ. - **Farmacocinética:** - **Aciclovir (IV, oral, tópico):** Baja biodisponibilidad oral (15-30%). Excreción renal. - **Valaciclovir (oral):** Profármaco de aciclovir. Mayor biodisponibilidad oral (55%). Convertido a aciclovir y valina por hidrólisis de primer paso. Excreción renal. - **Penciclovir (tópico):** Poca absorción oral. - **Famciclovir (oral):** Profármaco de penciclovir. Mayor biodisponibilidad oral (~77%). Convertido a penciclovir. Excreción renal. - **Reacciones Adversas:** - **Oral/IV:** Náuseas, diarrea, cefalea. Rara vez nefrotoxicidad (cristaluria, hidratación adecuada es crucial), neurotoxicidad (temblor, confusión) en dosis altas o pacientes con insuficiencia renal. - **Tópico:** Irritación local, ardor. #### 2. Ganciclovir y Valganciclovir - **Mecanismo de acción:** Similar a aciclovir pero **NO** requiere TKv. Es fosforilado por la quinasa viral UL97 en virus citomegalovirus (CMV). El trifosfato activo inhibe la ADN polimerasa viral e incorporándose al ADN. - **Espectro:** Principalmente CMV. También con actividad contra otros herpesvirus. - **Farmacocinética:** - **Ganciclovir (IV, oftálmico):** Baja biodisponibilidad oral. - **Valganciclovir (oral):** Profármaco de ganciclovir. Mayor biodisponibilidad oral. Excreción renal. - **Reacciones Adversas:** Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), fiebre, náuseas, diarrea, toxicidad renal. Más tóxicos que aciclovir. #### 3. Foscarnet - **Mecanismo de acción:** Análogo del pirofosfato. Inhibe directamente la ADN polimerasa viral y la transcriptasa inversa del VIH **sin** requerir fosforilación por quinasas virales o celulares. Se une al sitio de unión de pirofosfato de la polimerasa. - **Espectro:** Todos los herpesvirus, incluyendo cepas resistentes a aciclovir/ganciclovir (debido a mutaciones en TKv o UL97). Eficaz contra VIH. - **Farmacocinética (IV):** Excreción renal. Alta penetración en SNC. - **Reacciones Adversas:** NEFROTOXICIDAD (la más importante, prevenir con hidratación), trastornos electrolíticos (hipo/hipercalcemia, hipo/hipermagnesemia, hipo/hiperfosfatemia), mielosupresión, convulsiones, arritmias. Es un fármaco de segunda línea debido a su toxicidad. #### 4. Cidofovir - **Mecanismo de acción:** Análogo acíclico de nucleótido de citosina. Es fosforilado por quinasas celulares (NO requiere quinasas virales). El difosfato activo inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral e incorporándose al ADN viral. - **Espectro:** Amplio espectro antiviral, incluyendo CMV, VHS, VVZ, adenovirus, virus del papiloma humano. Útil en cepas resistentes a ganciclovir/aciclovir. - **Farmacocinética (IV):** Excreción renal. Se administra con probenecid para reducir la nefrotoxicidad. - **Reacciones Adversas:** NEFROTOXICIDAD (principal limitación, puede ser grave), neutropenia, uveítis, hipotensión. ### Fisiopatología del Virus Influenza - **Familia:** Orthomyxoviridae (ARN monocatenario segmentado, sentido negativo). - **Tipos:** - **Influenza A:** Pandemias y epidemias estacionales. - **Influenza B:** Epidemias estacionales, más leve que el tipo A. - **Influenza C:** Infecciones leves, no causa epidemias. - **Glicoproteínas de superficie:** - **Hemaglutinina (HA):** Media la unión del virus a los receptores de ácido siálico en las células huésped y la fusión de la envoltura viral con la membrana celular. - **Neuraminidasa (NA):** Escinde el ácido siálico, facilitando la gemación de los nuevos viriones y su liberación de la célula infectada, impidiendo la agregación viral. - **Ciclo de Replicación:** 1. **Adsorción y Endocitosis:** HA se une al ácido siálico; el virus entra por endocitosis. 2. **Acidificación y Fusión:** El pH bajo en el endosoma provoca la fusión de membranas, liberando el material genético viral. 3. **Transporte nuclear y Replicación:** El ARN viral (-) se transcribe a ARN (+) en el núcleo, que sirve como molde para la replicación del genoma y la síntesis de proteínas. 4. **Ensamblaje y Gemación:** Nuevos viriones se ensamblan y geman desde la membrana celular, asistidos por NA. - **Variabilidad genética:** La HA y NA sufren mutaciones frecuentes (**deriva antigénica**) que requieren nuevas vacunas anualmente. La **salto antigénico** (reordenamiento genético) puede causar pandemias. ### Fármacos Antivirales para Influenza - **Clase:** Inhibidores de la neuraminidasa y/o Inhibidores de la endonucleasa. #### 1. Oseltamivir (Oral) y Zanamivir (Inhalado) - **Clase:** Inhibidores de la neuraminidasa (NA). - **Mecanismo de acción:** Inhiben selectivamente la enzima neuraminidasa viral, impidiendo la liberación de los viriones recién formados de las células infectadas y reduciendo la propagación del virus. - **Espectro:** Influenza A y B. - **Farmacocinética:** - **Oseltamivir:** Profármaco. La mayoría se convierte a su metabolito activo por esterasas hepáticas. Excreción renal. - **Zanamivir:** Administración por inhalación oral. Absorción sistémica mínima. Excreción renal de lo absorbido. - **Reacciones Adversas:** - **Oseltamivir:** Náuseas, vómitos (se reduce tomándolo con alimentos), cefalea, diarrea. Raros informes de eventos neuropsiquiátricos (confusión, alucinaciones, auto-lesiones) principalmente en niños y adolescentes en Japón. - **Zanamivir:** Broncoespasmo (contraindicado en asma o EPOC), tos, irritación nasal/faríngea. No recomendado en pacientes con enfermedad respiratoria subyacente. #### 2. Peramivir (IV) - **Clase:** Inhibidor de la neuraminidasa (NA). - **Mecanismo de acción:** Similar a oseltamivir/zanamivir. - **Espectro:** Influenza A y B. - **Farmacocinética:** Administración IV de dosis única. Excreción renal. - **Reacciones Adversas:** Diarrea, nasofaringitis, reacciones cutáneas. Similar perfil a oseltamivir. #### 3. Baloxavir Marboxil (Oral) - **Clase:** Inhibidor de la endonucleasa. - **Mecanismo de acción:** Inhibe la actividad de la baloxavir dependiente de la ARN polimerasa ácida (PA) del virus de la gripe, bloqueando la iniciación de la replicación del ARN. Es un inhibidor potente de la "capping" del ARNm viral. - **Espectro:** Influenza A y B. - **Farmacocinética:** Profármaco. Se metaboliza a su metabolito activo (Baloxavir). Se excreta principalmente por vía fecal. - **Reacciones Adversas:** Diarrea, bronquitis, náuseas, dolor de cabeza. #### 4. Amantadina y Rimantadina (NO RECOMENDADOS ACTUALMENTE) - **Clase:** Inhibidores de la proteína M2. - **Mecanismo de acción:** Bloquean el canal iónico M2 del virus Influenza A, impidiendo la acidificación viral dentro del endosoma y la liberación del ARN viral. - **Espectro:** SOLO Influenza A. No son activos contra Influenza B. - **Razones de desuso:** Alta prevalencia de resistencia a estos fármacos en cepas circulantes de Influenza A. - **Reacciones Adversas:** - **Amantadina:** Efectos sobre el SNC (nerviosismo, insomnio, dificultad de concentración, mareos) y gastrointestinales (náuseas, anorexia). - **Rimantadina:** Similar a amantadina pero con menos efectos sobre el SNC.