การสังเคราะห์ Etomidate
Shared 5/6/2026•0 views
### บทนำ เอกสารนี้สรุปวิธีการสังเคราะห์สารตัวกลางของ Etomidate โดยเน้นที่ขั้นตอนการเตรียมสารเคมีและอัตราส่วนที่ใช้ เพื่อให้สามารถทำการทดลองสังเคราะห์ได้ง่ายขึ้น **Etomidate** เป็นยาสลบทางหลอดเลือดดำในกลุ่ม Imidazole ที่มีความปลอดภัยสูง มักใช้ในการนำสลบสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะช็อก, โรคหัวใจ, ความดันโลหิตสูง และผู้สูงอายุ เนื่องจากมีผลกระทบต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดน้อย และมีพิษต่ำ เป้าหมายของวิธีนี้คือการผลิต Etomidate ที่มีคุณภาพสูงขึ้น โดยมีสิ่งเจือปนและไอโซเมอร์ที่ผิดปกติน้อยกว่า 0.5% และมีผลผลิตเพิ่มขึ้นจาก 62% เป็น 80% ทำให้เหมาะสำหรับการผลิตในระดับอุตสาหกรรม **ข้อดีของวิธีนี้:** - **คุณภาพผลิตภัณฑ์สูง:** สารประกอบที่ได้มีสิ่งเจือปนและไอโซเมอร์ต่ำ - **วัตถุดิบหาได้ง่าย:** ใช้วัตถุดิบตั้งต้นที่หาได้ทั่วไป - **กระบวนการง่าย:** ขั้นตอนการปฏิบัติงานและการบำบัดหลังการสังเคราะห์ไม่ซับซ้อน - **อัตราผลผลิตคงที่และสูง:** เพิ่มอัตราผลผลิตเป็น 80% ### ขั้นตอนที่ 1: การเตรียม R-(+)-N-(α-เมทิลเบนซิล)ไกลซีนเอทิลเอสเทอร์ #### การควบแน่น (Condensation) 1. **สารตั้งต้นและตัวทำละลาย:** - R-(+)-α-เมทิลเบนซิลเอมีน: 24.0 g - โทลูอีน (Toluene): 70.0 g - ไตรเอทิลามีน (Triethylamine): 25.0 g 2. **กระบวนการ:** - ในขวดปฏิกิริยาขนาด 500 mL ผสม R-(+)-α-เมทิลเบนซิลเอมีน, โทลูอีน และไตรเอทิลามีน - คนให้เข้ากันและทำให้เย็นลง - ค่อยๆ หยดคลอโรอะซีเตทเอทิลเอสเทอร์ (Chloroacetic acid ethyl ester) 25.0 g ลงไป โดยควบคุมอุณหภูมิให้ต่ำกว่า 40°C - จะสังเกตเห็นของแข็งเริ่มตกตะกอน - ให้ความร้อนที่ 50-60°C เป็นเวลา 8 ชั่วโมง ของแข็งจำนวนมากจะตกตะกอน (ไตรเอทิลามีนไฮโดรคลอไรด์) - ทำให้เย็นลงและหยุดการคน - กรองเอาของแข็งออก ล้างเค้กกรองด้วยโทลูอีนร้อน - รวมสารละลายอินทรีย์ที่ได้ - ล้างด้วยน้ำบริสุทธิ์สองครั้ง ครั้งละ 50.0 mL - แยกชั้นสารละลายอินทรีย์ออก - ทำให้แห้งด้วยโซเดียมซัลเฟตปราศจากน้ำ 10.0 g เป็นเวลา 2 ชั่วโมง จากนั้นกรอง - นำตัวทำละลายออกโดยการลดความดัน (สุญญากาศ -0.07 MPa ถึง -0.09 MPa) ที่ 70°C - กลั่นภายใต้สุญญากาศเพื่อเก็บส่วนที่กลั่นได้ที่ 118-124°C / 2 mmHg 3. **ผลลัพธ์:** ได้ของเหลวสีเหลืองอ่อน **อัตราส่วนโดยประมาณ:** - R-(+)-α-เมทิลเบนซิลเอมีน : คลอโรอะซีเตทเอทิลเอสเทอร์ : ไตรเอทิลามีน ≈ 1 : 1 : 1 (โดยน้ำหนัก) ### ขั้นตอนที่ 2: การเตรียม R-(+)-N-(α-เมทิลเบนซิล)-N-ฟอร์มิลไกลซีนเอทิลเอสเทอร์ #### การเติม (Addition) 1. **สารตั้งต้นและตัวทำละลาย:** - ของเหลวที่ได้จากขั้นตอนที่ 1: 33.0 g - โทลูอีน (Toluene): 70.0 g - กรดฟอร์มิก (88%): 12.0 g 2. **กระบวนการ:** - ในขวดปฏิกิริยาขนาด 500 mL ที่อุณหภูมิห้อง ใส่ของเหลวที่ได้จากขั้นตอนที่ 1 และโทลูอีน - คนให้เข้ากัน จากนั้นเติมกรดฟอร์มิก - ให้ความร้อน reflux เป็นเวลา 2 ชั่วโมง - ทำให้เย็นลง - ล้างด้วยน้ำบริสุทธิ์, สารละลายโซเดียมไบคาร์บอเนตอิ่มตัว, และน้ำบริสุทธิ์อีกครั้ง - ทำให้แห้งด้วยโซเดียมซัลเฟตปราศจากน้ำ 10.0 g เป็นเวลา 2 ชั่วโมง จากนั้นกรอง - นำโทลูอีนออกโดยการลดความดัน (สุญญากาศ -0.07 MPa ถึง -0.09 MPa) ที่ 70°C - กลั่นภายใต้สุญญากาศเพื่อเก็บส่วนที่กลั่นได้ที่ 150-160°C / 2 mmHg 3. **ผลลัพธ์:** ได้ของเหลวหนืดสีเหลืองอ่อน **อัตราส่วนโดยประมาณ:** - สารจากขั้นตอนที่ 1 : กรดฟอร์มิก (88%) ≈ 33 : 12 (โดยน้ำหนัก) ### ขั้นตอนที่ 3: การเตรียม 1-(α-เมทิลเบนซิล)-2-ฟอร์มิลอะไมด์-3-ไวนิลโซเดียม-4-ฟอร์มิกเอทิลเอสเทอร์ #### การเติม (Addition) 1. **สารตั้งต้นและตัวทำละลาย:** - ของเหลวที่ได้จากขั้นตอนที่ 2: 32.0 g - โทลูอีน (Toluene): 74.0 g - เอทิลฟอร์เมต (Ethyl formate): 30.0 g - สารละลายโซเดียมไฮไดรด์ (60%): 45.0 g (แบ่งเติม 3 ครั้ง ครั้งละ 15.0 g) 2. **กระบวนการ:** - ในขวดปฏิกิริยาขนาด 500 mL ที่อุณหภูมิห้อง ใส่ของเหลวที่ได้จากขั้นตอนที่ 2 และโทลูอีน - คนให้เข้ากันและทำให้เย็นลง - เติมเอทิลฟอร์เมต - เติมสารละลายโซเดียมไฮไดรด์ (60%) 45.0 g โดยแบ่งเติม 3 ครั้ง ครั้งละ 15.0 g - ปล่อยให้สารละลายทำปฏิกิริยาต่อที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 6 ชั่วโมง - หยุดการคน - ล้างสารละลายด้วยน้ำบริสุทธิ์ - รวมชั้นน้ำที่ได้ ### ขั้นตอนที่ 4: การเตรียม 1-(α-เมทิลเบนซิล)-2-เมอร์แคปโตอิมิดาโซล-5-คาร์บอกซิลิกเอทิลเอสเทอร์ #### การปิดวง (Cyclization) 1. **สารตั้งต้นและตัวทำละลาย:** - ชั้นน้ำที่ได้จากขั้นตอนที่ 3 - เอทานอล (Ethanol): 30.0 g - กรดไฮโดรคลอริกเข้มข้น (Concentrated HCl): 27.0 g - โพแทสเซียมไทโอไซยาเนต (Potassium thiocyanate): 20.0 g - คลอโรฟอร์ม (Chloroform): 120.0 g 2. **กระบวนการ:** - ในขวดปฏิกิริยาขนาด 500 mL เติมเอทานอลลงในชั้นน้ำที่ได้จากขั้นตอนที่ 3 - ค่อยๆ หยดกรดไฮโดรคลอริกเข้มข้นลงไป - เติมโพแทสเซียมไทโอไซยาเนต - คนให้เข้ากันที่ 40-50°C เป็นเวลา 6 ชั่วโมง - แยกชั้นอินทรีย์ออก - นำเอทานอลออกโดยการลดความดัน (สุญญากาศ -0.07 MPa ถึง -0.09 MPa) - ละลายด้วยคลอโรฟอร์ม 120.0 g - ล้างด้วยน้ำบริสุทธิ์ - ทำให้แห้งด้วยโซเดียมซัลเฟตปราศจากน้ำ 10.0 g จากนั้นกรอง - นำคลอโรฟอร์มออกโดยการลดความดัน (สุญญากาศ -0.075 MPa ถึง -0.09 MPa) 3. **ผลลัพธ์:** ได้ของเหลวหนืดสีเหลืองอ่อน คือ R-(+)-1-(1-ฟีนิลเอทิล)-2-เมอร์แคปโตอิมิดาโซล-5-คาร์บอกซิลิกเอทิลเอสเทอร์ ซึ่งจะนำไปทำปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อเพื่อให้ได้ Etomidate ในขั้นตอนสุดท้าย **อัตราส่วนโดยประมาณ:** - เอทานอล : กรดไฮโดรคลอริกเข้มข้น : โพแทสเซียมไทโอไซยาเนต ≈ 30 : 27 : 20 (โดยน้ำหนัก) ### ทางเลือกที่คุ้มค่า/สารเคมีที่หาง่าย (ไม่ได้ระบุในเอกสารต้นฉบับ) เอกสารต้นฉบับไม่ได้ระบุทางเลือกที่คุ้มค่าหรือสารเคมีที่หาง่ายเป็นพิเศษ แต่เน้นที่การเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการสังเคราะห์ที่มีอยู่ หากต้องการหาสารเคมีที่ "หาได้ง่าย" หรือ "ต้นทุนถูก" อาจต้องพิจารณา: - **ตัวทำละลาย:** โทลูอีน, เอทานอล, คลอโรฟอร์ม เป็นตัวทำละลายที่ใช้กันทั่วไปในห้องปฏิบัติการและอุตสาหกรรม - **สารตั้งต้น:** R-(+)-α-เมทิลเบนซิลเอมีน เป็นสารตั้งต้นที่มีลักษณะเฉพาะ (chiral starting material) ซึ่งอาจมีราคาค่อนข้างสูง การหาสารทดแทนที่ "ต้นทุนถูก" อาจส่งผลต่อ stereochemistry ของผลิตภัณฑ์สุดท้าย - **รีเอเจนต์:** ไตรเอทิลามีน, คลอโรอะซีเตทเอทิลเอสเทอร์, กรดฟอร์มิก, เอทิลฟอร์เมต, โซเดียมไฮไดรด์, กรดไฮโดรคลอริก, โพแทสเซียมไทโอไซยาเนต เป็นรีเอเจนต์มาตรฐานที่ใช้ในการสังเคราะห์อินทรีย์ **ข้อเสนอแนะเพิ่มเติม (นอกเหนือจากเอกสาร):** - **การรีไซเคิลตัวทำละลาย:** เพื่อลดต้นทุนและผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อม ควรพิจารณากระบวนการรีไซเคิลตัวทำละลายเช่น โทลูอีน, เอทานอล, คลอโรฟอร์ม - **การปรับกระบวนการให้เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม (Green Chemistry):** การสำรวจตัวทำละลายทางเลือกที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมมากขึ้น หรือการลดปริมาณของเสียที่เกิดขึ้นจากแต่ละขั้นตอน - **การเพิ่มประสิทธิภาพของตัวเร่งปฏิกิริยา:** หากมีขั้นตอนใดที่ใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา การปรับปรุงหรือหาสารเร่งปฏิกิริยาที่มีประสิทธิภาพสูงขึ้น อาจช่วยลดเวลาหรือปริมาณสารที่ต้องใช้