Antifibrotisk Behandling IPF

Cheatsheet Content

### Sammanfattning och Rekommendationer #### Centrala budskap - **Nintedanib (Ofev)** och **Pirfenidon (Esbriet)** har likvärdig effekt vid IPF med ca 50% reduktion av FVC-nedgång. - Valet mellan preparaten styrs av biverkningsprofil, samsjuklighet och patientpreferens – ingen överlägsen effekt. - **Parkinson med levodopa**, **DM2** och **måttlig aortastenos** är i sig inte kontraindikationer för någotdera läkemedlet. - Vid denna samsjuklighetsprofil utgör **pirfenidon ett något säkrare förstahandsval** p.g.a. lägre kardiovaskulär risk och lägre diarréfrekvens. - **Nintedanib** är ett utmärkt alternativ vid fotosensitivitet, hudproblem eller om trippel-dosering är svår att följa. #### Klinisk rekommendation vid aktuell patientprofil - **Patient:** IPF med Parkinson (levodopa), DM2, måttlig aortastenos. - **Förstahandsval:** Pirfenidon 801 mg x 3 (efter 3 veckors upptitrering) - **Skäl:** - Ingen kardiovaskulär varningsprofil vid klaffsjukdom. - Lägre risk för uttalad diarré (25 % vs 62 % hos nintedanib). - Inga kända interaktioner med levodopa eller vanliga DM2-läkemedel. - **Andrahandsval:** Nintedanib 150 mg x 2 - **Skäl att överväga byte:** - Om fotosensitivitet eller hudbesvär utvecklas. - Om compliance med 3x3 tabletter/dag är problematisk. - Om GI-besvär (illamående/kräkningar snarare än diarré) dominerar. ### Bakgrund och Evidens #### IPF – översikt **Idiopatisk lungfibros (IPF)** är en kronisk, progressiv fibrotiserande ILD med: - Medianöverlevnad 3–5 år från diagnos (obehandlad). - Histopatologiskt mönster: UIP (usual interstitial pneumonia). - Ingen botande behandling – antifibrotika bromsar progress. #### Studiedata för nintedanib **INPULSIS-1 och INPULSIS-2 (2014):** - FVC-nedgång reducerad med 49,5 % (INPULSIS-1) och 45,3 % (INPULSIS-2) vs placebo. - Diarré mest frekvent biverkning (62 % vs 18 % placebo). - Effekt bibehållen i extension-studier >52 veckor. #### Studiedata för pirfenidon **CAPACITY-1, CAPACITY-2 (2011), ASCEND (2014):** - Poolad analys: ~50% reduktion av FVC-nedgång. - ASCEND: 47,9% reduktion, statistiskt signifikant. - Fotosensitivitet, rash och GI-besvär vanligaste biverkningar. #### Meta-analyser och direkta jämförelser - Ingen head-to-head studie finns. - Meta-analyser och indirekt jämförelse visar: - Likvärdig effekt på FVC-nedgång. - Ingen skillnad i mortalitet. - Båda ökar livskvalitet genom att bromsa sjukdom, men begränsad effekt på QoL-mått. ### Farmakologisk Översikt #### Pirfenidon (Esbriet®, generika) | Parameter | Värde | |------------------|--------------------------------------------------------------------| | **Mekanism** | Anti-inflammatorisk + antifibrotisk via TGF-β och TNF-α-hämning | | **Metabolism** | Primärt CYP1A2, sekundärt CYP3A4 | | **Halveringstid**| ~3 timmar | | **Dosering** | 801 mg x 3 med mat (2403 mg/dag) | | **Titrering** | 3 veckor: 801 → 1602 → 2403 mg/dag | | **Biverkningar** | GI (25%), fotosensitivitet (35%), rash (30%), viktnedgång (20%) | | **Kontraindikationer** | Leversvikt, eGFR <30, rökning, graviditet | #### Nintedanib (Ofev®) | Parameter | Värde | |------------------|--------------------------------------------------------------------| | **Mekanism** | Tyrosinkinashämmare (VEGFR, FGFR, PDGFR) | | **Metabolism** | Esteraser + P-gp/OATP (CYP3A4 mindre roll) | | **Halveringstid**| ~9,5 timmar | | **Dosering** | 150 mg x 2 med mat (300 mg/dag) | | **Titrering** | Ingen – startdos = måldos | | **Biverkningar** | Diarré (62%), illamående (24%), leverpåverkan (8%), viktnedgång (22%), blödningsrisk (8%) | | **Kontraindikationer** | Leversvikt, eGFR <30, aktiv arteriell tromboembolism, hög blödningsrisk, rökning, graviditet | ### Beslutsalgoritm vid Läkemedelsval #### Steg 1: Bekräfta IPF-diagnos - HRCT med UIP-mönster eller probable UIP. - Ev. histopatologi (SLB/cryobiopsi) vid osäkerhet. - MDT-diskussion genomförd. #### Steg 2: Uteslut absoluta kontraindikationer - Rökning (absolut för båda). - Leversvikt (Child-Pugh B-C). - Svår njursvikt (eGFR <30 ml/min). - Graviditet/amning. - Aktiv arteriell tromboembolism (nintedanib). #### Steg 3: Kartlägg samsjuklighet och riskfaktorer **A) Kardiovaskulär bedömning:** - Tidigare MI, stroke, pågående angina? - Klaffsjukdom (grad/typ)? - Antikoagulation (DOAK, warfarin)? - Antiplatelet-behandling (ASA ≥100 mg, klopidogrel)? **B) GI-bedömning:** - Tidigare ulcus, divertikulit, IBD? - Diarrébenägenhet (IBS, laktosintolerans)? - Dysfagi, gastropares? **C) Lever/njure:** - ASAT/ALAT >1,5× ULN? - eGFR 30-50 ml/min? **D) Övrigt:** - Hudproblem, fotosensitivitet? - Nutritionsstatus (BMI <20)? - Parkinson, andra neurologiska sjukdomar? - DM2 med risk för hypoglykemi? #### Steg 4: Välj läkemedel enligt algoritm Se figur 1: Behandlingsalgoritm (bilaga). #### Beslutsträd i text: - **Hög CV-risk** (tidigare MI/stroke) ELLER **antikoagulation** ELLER **hög blödningsrisk**? - **JA → PIRFENIDON** (lägre blödningsrisk, ingen CV-varning) - **NEJ → Fotosensitivitet** ELLER **hudproblem** ELLER **svårt följa 3×3 dosering**? - **JA → NINTEDANIB** (ingen fotosensitivitet, enklare dosering) - **NEJ → PIRFENIDON** (förstahandsval vid likvärdig profil) ### Samsjuklighetsbedömning #### Parkinson med levodopa - **Interaktion:** Ingen känd farmakodynamisk eller farmakokinetisk interaktion med levodopa. - **Praktiska hänsyn:** - **Dysfagi:** Kan förvärra tablettintag → överväg nintedanib (färre tabletter). - **Autonom dysfunktion:** GI-besvär kan förvärras → pirfenidon kan ha fördel (lägre diarréfrekvens). - **Tremor:** Kan försvåra inhalationsbehandling vid exacerbationer. - **Rekommendation:** Ingen av preparaten kontraindicerat. Välj utifrån övrig profil. #### Diabetes mellitus typ 2 - **Interaktion:** Inga direkta läkemedelsinteraktioner med metformin, SU-preparat, DPP4-hämmare, SGLT2-hämmare eller insulin. - **Praktiska hänsyn:** - **Nintedanib:** Diarré hos 62 % kan störa glukosreglering och ge dehydrering → extra noggrann HbA1c- och njurfunktionsmonitorering. - **Pirfenidon:** Viktnedgång (20%) kan öka hypoglykemirisk om insulin eller SU-preparat → justera antidiabetika vid behov. - **Fotosår:** Fotosensitivitet (pirfenidon) kan i teorin förvärra diabetesfotkomplikationer → skydda fötter extra noga. - **Rekommendation:** Monitorera HbA1c var 3:e månad initialt, justera antidiabetika vid viktnedgång eller GI-besvär. #### Måttlig aortastenos (AVA ~1,0-1,5 cm²) - **Kontraindikation:** NEJ — varken pirfenidon eller nintedanib är kontraindicerat vid klaffsjukdom. #### Nintedanib-specifik varning - Gäller **aktiv arteriell tromboembolism** (MI, stroke, instabil angina), inte klaffsjukdom i sig. - **Praktiska hänsyn:** - Om patienten har **antikoagulation** p.g.a. förmaksflimmer eller väntar på klaffkirurgi → blödningsrisk med nintedanib ökar (8 % vs 3% placebo). - Om patienten är **asymtomatisk med stabil måttlig AS** → ingen begränsning. - **Rekommendation:** - **Utan antikoagulation:** Båda läkemedel säkra. - **Med antikoagulation (DOAK/warfarin):** Välj pirfenidon. ### Dosering och Upptitrering #### Pirfenidon (Esbriet) **Titreringsschema (3 veckor):** | Vecka | Morgon | Lunch | Kväll | Totaldos/dag | |-------|--------|-------|-------|--------------| | 1 | 267 mg | 267 mg| 267 mg| 801 mg | | 2 | 534 mg | 534 mg| 534 mg| 1602 mg | | 3→ | 801 mg | 801 mg| 801 mg| 2403 mg (måldos) | **Viktigt:** - Tas alltid **med mat** (minskar illamående och GI-besvär). - Får inte krossas eller tuggas. - Glömd dos: Hoppa över om <3 tim till nästa dos. **Dosreduktion vid biverkningar:** - Steg 1: 534 mg × 3 (1602 mg/dag). - Steg 2: 267 mg × 3 (801 mg/dag). #### Nintedanib (Ofev) **Dosering:** - Startdos = måldos: 150 mg x 2 med ~12 timmars intervall. - Tas med mat (minskar GI-besvär). - Kapsel får inte öppnas. **Dosreduktion vid biverkningar:** - Steg 1: 100 mg x 2 (200 mg/dag). - Steg 2: Om inte tolereras → permanent utsättning. **Diarré-profylax (rekommenderas):** - Loperamid 2 mg vid behov, max 16 mg/dag. - Överväg proaktiv loperamid första veckan hos äldre eller vid känd IBS. ### Monitorering och Uppföljning #### Baseline (före start) - Leverprover: ASAT, ALAT, ALP, bilirubin. - Njurfunktion: Kreatinin, eGFR. - Spirometri: FVC, FEV1, FEV1/FVC-kvot. - Diffusionskapacitet: DLCO (om ej gjord senaste 3 mån). - 6-minutersgångtest eller Borg-skala vid trappgång. - Saturation: Vila och ansträngning. - Vikt och BMI. - HRCT (om ej gjord senaste 6 mån). - Rökstatus: Dokumentera aktivt (absolut kontraindikation). - Graviditetstest hos fertila kvinnor. #### Uppföljningsschema Se figur 2: Uppföljningsalgoritm (bilaga). | Tidpunkt | Klinisk bedömning | Laboratorium | Lungfunktion | Övrigt | |-------------|-----------------------------------|-------------------|--------------|----------------------------| | Vecka 2 | Telefonkontakt: GI-symtom, rash | — | — | Loperamid-rådgivning | | Månad 1 | Besök: vikt, SAO2, Borg | ASAT/ALAT/bili/ALP| — | Rash/fotosensitivitet? | | Månad 3 | Besök: symtom, vikt, SAO2 | ASAT/ALAT/bili/ALP, HbA1c\*| FVC, FEV1 | 6MWT eller Borg | | Månad 6 | Besök: symtom, vikt, SAO2 | ASAT/ALAT/bili/ALP| FVC, DLCO | 6MWT | | Månad 9 | Besök/telefon | ASAT/ALAT/bili/ALP| — | — | | Månad 12→ | Var 6:e månad | Leverprover var 3:e mån | FVC/DLCO var 6:e mån | HRCT vid progress | \* HbA1c endast vid DM2. #### Handläggning vid avvikande leverprover | ASAT/ALAT | Åtgärd | |-----------------|---------------------------------------------------------------------------| | <3× ULN | Fortsätt, kontrollera om 2–4 veckor | | 3-5× ULN | Paus behandling 2 veckor → återkontroll → återinsättning lägre dos om normaliserat | | >5× ULN | Permanent utsättning, utred leversjukdom | | Bilirubin >2× ULN | Permanent utsättning oavsett transaminasnivå | ### Biverkningshantering Se tabell 1 i visualisering (bilaga). #### Diarré (framför allt nintedanib 62 %) **Åtgärder:** 1. Loperamid 2 mg vid behov, max 4 tabletter/dag (totalt 8 mg). 2. Proaktiv loperamid 2 mg × 2 första veckan rekommenderas hos äldre. 3. Ta nintedanib med mat (ej tomt mage). 4. Undvik laktos och fet mat under insättningsfasen. 5. Vätskebalans: risk för dehydrering och försämrad njurfunktion. 6. Dosreduktion till 100 mg x 2 om ovanstående ej hjälper. 7. Byte till pirfenidon om kvarstår trots dosreduktion. **Röda flaggor:** Blod i avföring, feber, buksmärta → uteslut kolit/infektion. #### Illamående/kräkningar (båda läkemedel ~25-35%) **Åtgärder:** 1. Ta läkemedel med måltid (ej tomt mage). 2. Undvik feta/kryddiga/starka måltider. 3. Dela pirfenidondos (t.ex. 534 mg morgon, 801 mg lunch, 801 mg kväll) om morgonillamående. 4. Antiemetika vid behov: ondansetron 4-8 mg eller metoklopramid 10 mg. 5. Dosreduktion om ovanstående ej räcker. #### Fotosensitivitet och rash (pirfenidon 30-35%) **Åtgärder:** 1. Solskydd SPF 50+ dagligen, även vinter. 2. Skyddskläder, hatt, solglasögon. 3. Undvik solarium och stark sol (kl 11–15). 4. Topikala steroider vid rash (hydrokortison 1 % eller mildare). 5. Dosreduktion om svår rash. 6. Byte till nintedanib om fotosensitivitet blir funktionsnedsättande (t.ex. arbete utomhus). **OBS:** Fotosensitivitet kan kvarstå veckor efter utsättning. #### Viktnedgång >5 % (båda läkemedel 20–22%) **Åtgärder:** 1. Nutritionsremiss till dietist. 2. Högkalorisk kost: Resource, Fresubin, Nutridrink. 3. Ät ofta och lite (6 små måltider/dag). 4. Proteintillskott. 5. Viktökning är INTE skäl att sätta ut behandling – fortsätt läkemedel. 6. Justera insulin/SU-preparat vid DM2 för att undvika hypo. #### Blödning (nintedanib 8 % vs 3% placebo) **Riskökning framför allt vid:** - DOAK, warfarin (INR >2,5). - ASA ≥100 mg + klopidogrel (dubbel antiplatelet). - Tidigare GI-blödning. **Åtgärder:** 1. Välj pirfenidon om hög blödningsrisk. 2. Om nintedanib nödvändigt: PPI-skydd (esomeprazol 40 mg x 1). 3. Övervaka INR tätt vid warfarin. 4. Sätt ut nintedanib vid aktiv blödning. 5. Återinsättning när blödning stoppat och orsak åtgärdad. ### Läkemedelsinteraktioner Se tabell 2 i visualisering (bilaga). #### Pirfenidon — CYP1A2-interaktioner | Läkemedel | Effekt | Åtgärd | |-----------------------------------------|-----------------------------|------------------------------------------| | Ciprofloxacin (måttlig CYP1A2-hämmare) | ↑ 81% pirfenidonexp. | Reducera pirf till 534 mg × 3 | | Fluvoxamin (stark CYP1A2-hämmare) | ↑↑↑ pirfenidonexp. | Undvik eller reducera till 267 mg x 3 | | Rifampicin (CYP1A2-inducerare) | ↓ 50% pirfenidonexp. | Undvik kombination | | Rökning | ↓ 50% pirfenidonexp. | Absolut kontraindikation | **Andra CYP1A2-hämmare att vara vaksam på:** - Enoxacin (ej på svensk marknad). - Amiodaron (svag hämning). #### Nintedanib — P-gp/OATP-interaktioner | Läkemedel | Effekt | Åtgärd | |-----------------------------------------|-----------------------------|------------------------------------------| | Rifampicin, fenytoin, karbamazepin (P-gp-inducerare) | ↓↓ nintedanibexp. | Undvik kombination | | Ketokonazol, ritonavir (P-gp-hämmare) | ↑ 60% nintedanibexp. | Försiktighet, monitorera biverkningar | | Antikoagulantia (DOAK, warfarin) | ↑ blödningsrisk | Monitorera noga, överväg pirfenidon | | ASA ≥300 mg | Möjlig ↑ blödning | Försiktighet | **Ingen känd interaktion med:** - Levodopa (Parkinson). - Metformin, SGLT2-hämmare, DPP4-hämmare (DM2). - Statiner. - ACE-hämmare, ARB, betablockerare. - PPI, H2-blockerare. - Inhalationssteroider, LABA, LAMA. ### Progresskriterier och Utvärdering #### Definition av progress (inom 12 månader) Minst 1 av följande: 1. FVC-nedgång ≥10% av förväntat värde eller ≥200 mL absolut. 2. DLCO-nedgång ≥15 % av förväntat värde. 3. 6MWT-nedgång ≥50 meter. 4. Försämring av dyspné (Borg-skala ↑ ≥2 steg vid standardiserad trappgång). 5. Ny eller ökad syrgasbehov (vila eller ansträngning). 6. Radiologisk progression på HRCT (utökad fibros, nya honeycomb-områden). #### Handläggning vid progress **Steg 1: Bekräfta adherence och dosering** - Tar patienten läkemedlet enligt ordination? - Har dosreduktion gjorts p.g.a. biverkningar? - Finns det biverkningar som kan optimeras? **Steg 2: Uteslut akut exacerbation eller infektion** - Snabb försämring (<4 veckor)? - HRCT med nya ground-glass opacities? - CRP-stegring, feber? - → Behandla akut exacerbation (kortikosteroider + antibiotika). **Steg 3: MDK-diskussion** - Är diagnosen korrekt? (Behöver HP, CTD-ILD omvärderas?) - Ska behandlingen optimeras? (Byte pirfenidon ↔ nintedanib?) - Är patienten kandidat för lungtransplantation? - Ålder <65 år (relativ gräns). - Inga kontraindikationer (aktiv cancer, svår multiorgansvikt, dålig adherence). - FVC <80 % eller DLCO <40 % → Överväg Ltx-utredning. **Steg 4: Palliativ planering** - Om inte Ltx-kandidat: Diskutera förväntad prognos. - Palliativt team, hemsjukvård, opiater vid andnöd. - Advance care planning, hjärt-lungräddning? ### Referenser 1. Richeldi L, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-2082. 2. King TE Jr, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-2092. 3. Raghu G, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44-e68. 4. Flaherty KR, et al. Nintedanib in progressive pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-1727. 5. Maher TM, et al. Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020;8(2):147-157. 6. Lancaster L, et al. Pharmacological interactions of nintedanib and pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2021;22:226. 7. Rahaghi FF, et al. Delphi consensus recommendations on management of dosing, adverse events, and comorbidities in the treatment of IPF with nintedanib. Clin Respir J. 2021;15(4):411-429. 8. FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige). Pirfenidon Sandoz – produktresumé. Uppdaterad 2022-07-05. 9. FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige). Ofev – produktresumé. Uppdaterad 2023-11-14. 10. European Respiratory Society / American Thoracic Society. Update of the international multidisciplinary classification of the interstitial pneumonias. Eur Respir J. 2025 (early view). ### Bilagor: Visuella Algoritmer #### Bilaga A: Behandlingsalgoritm och uppföljning **Figur 1 innehåller:** - Algoritm 1: Val av antifibrotisk behandling vid IPF med samsjuklighet. - Algoritm 2: Uppföljningsschema. - Tabell 1: Hantering av vanliga biverkningar. - Tabell 2: Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner. - Bedömningsinstrument: Biverkningsriskscore. - Progresskriterier. Se bifogad PNG-fil: `antifibrotisk_behandling_algoritmer.png` #### Bilaga B: Jämförelse och beslutsstöd **Figur 2 innehåller:** - Biverkningsfrekvens i kliniska studier (stapeldiagram). - Doseringsschema och compliance-aspekter. - Effektdata (FVC-påverkan, mortalitet, QoL). - Beslutsmatris: När välja pirfenidon vs nintedanib? Se bifogad PNG-fil: `antifibrotisk_jamforelse_beslutsstod.png` ### Appendix: Snabguide för Klinikern #### Trafikljussystem för läkemedelsval - **PIRFENIDON förstahandsval vid:** - Kardiovaskulär riskprofil (tidigare MI/stroke). - Antikoagulation (DOAK, warfarin). - Antiplatelet-behandling (dubbel). - Hög blödningsrisk. - GI-sårbarhet med diarrébenägenhet. - **NINTEDANIB förstahandsval vid:** - Fotosensitivitet eller utomhusarbete. - Hudproblem/dermatologisk anamnes. - Compliance-problem med trippel-dosering. - Snabb uppstart önskvärd (ingen titrering). - **BÅDA LIKVÄRDIGA vid:** - Parkinson med levodopa. - DM2 (monitorera vikt/HbA1c). - Måttlig aortastenos utan antikoagulation. - Stabil KOL. - Njurfunktion >30 ml/min. - **VARKEN PIRFENIDON ELLER NINTEDANIB vid:** - Aktiv rökning. - Leversvikt (Child-Pugh B-C). - Svår njursvikt (eGFR <30). - Graviditet/amning. #### Checklista före förskrivning - IPF-diagnos bekräftad (MDT). - Rökstopp verifierat (>6 månader). - Leverstatus kontrollerad (ASAT/ALAT/bili). - Njurfunktion kontrollerad (eGFR >30). - Kardiovaskulär risk bedömd. - Antikoagulation/antiplatelet kartlagd. - GI-anamnes dokumenterad. - Patientinformation given (biverkningar, solskydd). - Uppföljningsplan fastställd. - Recept utskrivet med korrekt titrering. #### Röda flaggor – Ring läkare omedelbart - Akut dyspné med snabb försämring (<4 veckor). - Blödning: hemoptys, svart avföring, blåmärken. - Gulsot: gul hud/sklera, mörk urin. - Svår hudreaktion: blåsor, slemhinnepåverkan (Stevens-Johnson). - Buksmärta + feber + blodig diarré (kolit?).